Quinine & Quinidine

둘 다 cinchona라는 나무의 껍질에서 추출한 물질로, 둘 모두 항말라리아 작용이 있고, Quinidine은 anti-arrhythmia 약 중 class 1a에 속하는 약이다.

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전해져오는 이야기에 따르면, 1600년대 혹은 그 이전에 한 원주민이 고열에 시달리다가 길을 잃었고, 목이 너무 말라 물을 마셨는데, 쓴 맛이 나서 주변을 둘러보니 이 cinchona(quina-quina)라는 나무에 오염된 물이었고, 독에 걸렸겠구나 생각을 했다. 그런데 놀랍게도 열이 싹 나았다. 라는 이야기고, 그 이후에는 나무의 껍질을 말린 후 곱게 갈아서 술에 타서 마셨다고 한다(취하기 전에). 그렇게 강장 목적으로 단 물에 타서 tonic solution으로 만들어서 먹기도 했다고 한다. 

그 이후 과학자들에 의해 추출되어 나온 물질은 cinchina alkaloid라고 해서 quinine, quinidine, cinchonine, cinchonidine이 있고, 모두 항말라리아 효과가 있었지만, 결국 말라리아 약으로 사용된 물질은 quinine이다. 

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말라리아

하지만 이후 1920년에 더 효과가 좋은 합성 물질은 chloroquine이 나타나면서 거의 chloroquine으로 대체가 된다. 하지만 1950년쯤부터 1980년으로 들어서면서 많은 Plasmodium falciparum(말라리아를 일으키는 parasite)가 chloroquine에 내성을 가지게 되며, 다시금 심각한 말라리아에 대해서는 quinine이 쓰이기 시작했다. 

이전의 가이드라인에는 말라리아의 치료는 1차는 일종의 쑥에서 추출한 "artemisinin 계열의 약와 항생제"를 결합한 ACT(Artemisinin-based combination therapies)을 사용하고, 이후 2차로 "다른 종류의 artemisinin과 항생제(ACT)" 또는 "quinine과 항생제"를 사용한다. 임산부에게서의 말라리아 감염의 경우 태아에게 위험할 수 있기 때문에 치료를 해야하는데, 이 경우 3분기 중 첫번째 분기에는 quinine과 임산부에게 안전한 clindamycin을 함께 사용하고, 2, 3 분기에는 그 지역에서 잘 듣는 ACT 로 치료한다.

아래의 2023년 발표한 WHO guideline에는 임산부에게의 quinine은 효과보다 태아 부작용이 더 크기 때문에 더이상 사용하지 않는 것으로 나온다. 

첫분기에 대해서도 artemether-lumefantrine(ACT)를 권고하며, artemether-lumefantrine가 권고되는 ACT가 아닌 경우에는 다른 ACT를 사용하고, 또는 quinine treatment를 사용해라 라고 적혀있다. 

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부작용

Quinine은 치료역(therapeutic index)이 좁다. 약간만 용량이 높아져도 부작용이 생길 수 있다. quinidine과 quininine의 부작용은 비슷한데, cinchona의 이름을 따서 cinchonism이라고 하는 부작용이 나타난다, 두통이나 오심(울렁거리는 느낌), 귀가 잘 안들리는 mild한 부작용부터, vertigo(현훈), 설사, 청력소실, 눈 앞이 흐려지거나, 시력의 상실 등의 심각한 부작용도 있다. 체내에서 약의 흡수가 너무 빠르게 된 경우에는 hypotension(저혈압)이 생기기도하고, 정맥주사(IV injection)으로 투약하는 경우 혈전이 생기기도 한다. hypoglycemia(저혈당)이 흔하게 발생하는데 32% 정도가 발생한다는 결과가 있는데, 최근의 study에서는 10% 이내로 나오기도 했다. 그 외에도 임신한 여성에서의 부작용과 심각한 피부 발진, asthma(천식), 간의 문제, 정신과적 문제 등이 있다.

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여기서 잠깐! chloroquine과 hydroxychloroquine은 잠깐 코로나(covid 19, Sars Cov-2)의 치료제로 언급된 적이 있다. 2020년 3월에 FDA는 cell 실험을 바탕으로 hydroxychloroquine을 covid 19 의 emergency use를 허가했다. 하지만, 임상에서의 사용 도중 심각한 심장 부작용을 보였고, 그해 6월에 emergency use를 끝냈다.

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Quinidine

Mechanism of action

다른 arrhythmia의 class1 약과 같이 Na+ channel을 저해해 탈감작을 늦추는데, "use dependent block"효과로 심장이 빨리 뛰면, 효과가 증가하고, 심장이 천천히 뛰면 효과가 감소한다. 

Na+channel외에도 K+channel도 blocking하는데, 이 때는 "reverse-use dependent"효과를 보인다.

그리고 부교감신경 저해 효과도 있는데, 따라서 SA node의 박동 속도를 높인다. 

그래서 보통의 class 1 처럼 QRS 연장을 보이고 더해서 class3에서 발생하는 QT 연장도 발견된다. 반면 PR에는 큰 영향을 주지 않는다. 

Adverse Effects

앞에서 얘기했던 cinchonism 도 있고 그 외의 부작용들이 있다.

1. QT prolongation : QT interval을 연장시키기로 유명한...? 약인데, 이 QT prolongation은 중요한 부작용이다. 흔하진 않지만 일어날 수 있는 심각한 부작용은 QT interval이 길어지다가 ventricular tachycardia(Vtach)가 발생하는 Torsades de Pointes(TdP)이다.

(Vtach은 VFib보다는 좀 더 organized된 beat이라고 하는데 둘 다 life-threatening하고 Vtach이 VFib을 유발할 수 있다.)

Overview of torsades de pointes - ScienceDirect

QT prolongation이 심해지면, arrhythmia가 더 심각해지거나, 새로 생길 수 있고, syncope(기절) 도 발생할 수 있다.

2. Central Nervous System(CNS) : Quinidine은 blood-brain barrier(BBB)라는 뇌로 혈관속의 나쁜 물질들이 이동하는 것을 막는 barrier를 통과해 CNS 문제를 일으킬 수 있다. 증상은 두통, 어지러움, 긴장감, 잠을 못자거나 피로함. 등이 있다.

3. 피부 발진, 위장관, 신경 또는 근섬유 약화 및 경련, 시력 문제, 알러지, hypokalemia, hypomagnesemia, G6PD 결핍 환자에게서 용혈, 등등.....

Drug Interaction

이 약은 CYP450효소를 저해하는데, 많은 약들이 이 효소에 의해 대사가 되기 때문에 약물 상호작용이 많은 편이다. 

첫번째로는 arrhythmia에 쓰이는 digoxin의 배출을 감소시킨다. 

항생제중 하나인 erythromycin이 quinidine의 배출을 감소시켜 quinidine의 혈중 농도가 올라간다. 

발작약 phenobarbital 과 phenytoin은 CYP450를 유도해 quinidine의 반감기를 감소시킨다. 즉 혈중농도가 낮아진다.

위장약인 cimetidine은 quinidine과 경잭적으로 신장 배설 경로를 이용하는데, 이로인해 quinidine의 배출이 감소되어 혈중농도가 증가한다.

그 외의 QT prolongation을 일으킬 수 있는 clrithromycin(항생제), amiodarone(class 3 anti-arrhythmia)와는 함께 사용하지 않는다.

 

이러한 부작용들 때문에 더이상 anti- arrhythmia로는 거의 쓰이지 않고, Brugada syndrome에만 쓰인다.