#2. Ibuprofen "NSAIDs"

NSAIDs : Non-Steroidal Anti Inflammatory Drug 로 대표적인 소염제인 steroid는 아니지만 소염 효과를 내는 약을 뜻하는데, 아주 많은 약들이 여기에 들어간다.

이제는 소염 진통제로는 잘 안쓰이는 Aspirin, over the counter로 구매가능한, 처방으로도 많이 나오는 Ibuprofen, Naproxen, 처방을 받아야되는 몇몇 전문약들... Aspirin에서 시작되어 점차 부작용을 줄이는 방향, 효과를 높이는 방향으로 개발되었고, 그래서 현재 Aspirin은 높은 용량을 써야 소염, 진통 효과를 보이는데, 그 용량에서는 부작용도 심하다보니, 1/5의 용량으로 혈전을 방지하는 약으로 쓰이고, 보통 aspirin을 사려고 하면, 거의 약국에는 높은 용량은 없거나, 있어도 굳이 확인을 하는 약사들을 만날 수 있다. 왜냐하면, 부작용이 덜 하고 효과적인 약이 지금은 많으니 한번씩은 확인을 하게 되는 것 같다. 그러다보면 가끔 acetaminophen을 사려다가 익숙한 이름인 aspirin을 말하시는 분들도 계신다. 

1. 효능 및 효과

해열(antipyretic). 진통(analgesic). + 소염(anti inflammatory)

이 소염이라는 효과가 들어가면서, acetaminophen보다는 더 많은 곳에 쓰인다. 대표적으로 관절에 염증이 생기는 관절염(arthritis)이나, 삔 경우(sprain), 치통(toothache) 또는 생리통(menstrual cramp)에도 아주 잘 듣는 약이다.  

그렇다면, 염증에 대해서는 nsaids를 쓰겠다. 알겠는데, 근육통이나 두통은 어떤 약이 더 잘 듣는가?! 라고 했을때는 정말 사람마다 다르다.

근육통의 경우, acetaminophen의 경우 보통은 알러지나 부작용이 덜한 편이라서 근육통 약은 일반약을 기준으로는 acetaminophen과 근이완제가 같이 들어있는 약이 많다. 하지만 정형외과 처방을 받는다거나, 약국에서 상담 후 약을 사는 경우에, 주로 삐끗인 sprain의 경우도 많고, 그만큼 아파서 오신 분들이기 때문에 nsaids와 근이완제를 함께 권한다. 조금 벗어난 얘기이지만 자주 목 어깨가 결리는 분들은 Magnesium 을 복용하는 것도 도움이 될 수 있다. 그래서 요즘은 magnesium도 몇 일만 먹을 수 있도록 나오는 편이다. (물론 근육 강화가 제일 1번이지만.. )

그렇다면 두통은? 현대인의 만성 통증인 두통은 여러 종류가 있는데, 두통은 긴장성 두통(tension type headache)과 편두통(migraine), 그리고 흔하지는 않지만 군발성 두통(cluster headache)로 나뉜다.

일상생활에서 가끔 느끼는 두통의 경우 긴장성 두통인 경우가 많은데, 잠을 잘 못 잤다거나, 스트레스를 많이 받았을 때, 목 어깨까지 뭉치는 듯한 느낌과 함께 생기는 두통을 말한다. 이 경우는 더 큰 효과를 보는 약은 정해져있지 않고, 본인이 복용했을 때 약효가 잘 받았던 약을 기억해뒀다가, 그 약을 복용하면 된다.

반면 편두통같은 경우는, nsaids의 한 종류인 naproxen이 보통은 효과를 잘 본다고 한다. 요즘은 액상으로 되어있어 효과도 빠르다. 

요즘은 카페인으로 인한 두통도 많으니, 두통이 계속된다면 카페인을 서.서.히. 줄여보는 게 길게 봤을 때 두통에 도움이 될 수 있다. (카페인은 혈관을 수축하는데, 지속적인 카페인에 노출로 우리 몸은 수축된 상태에 익숙해져있다가 혈중 카페인의 농도가 내려가면 혈관이 이완되는데 그 때 옆에 있던 뇌 신경을 누르며, 두통이 발생한다.)

2. 용량 및 용법

약의 종류에 따라서 매우 다양하나, 모든 NSAIDs는 식사 후 복용이 기본이다. 꽤나 위장장애가 있는데, 한번이라도 약 복용 후 속쓰림이나, 느글거리는 느낌, 가슴이 타는 느낌, 갑갑한 느낌을 받았다면, 거의 100이면 100 이 약 복용 후 비슷한 느낌을 받을 수 있다.

가장 대표적인 ibuprofen과 naproxen에 대해서 시작해보자면 

ibuprofen은 1회 최대용량은 800mg으로 하루 최대 용량은 3200mg이다. 즉 1회 최대 용량으로 4번까지 복용이 가능하다. 하지만 보통 1회 400mg 으로 하루 3~4회 정도면 효과를 본다. 가장 유명한 advil의 경우에는 한 알당 200mg이 들어있고, 한국에서 유명한 이지엔 6 애니의 경우도 ibuprofen으로 200mg이다. 보통 400mg도 over the counter(일반약)으로 있지만, 들여놓는 약국은... 내가 일한 약국들은 없었다. 처방으로 종종 나오긴 하는데, 그 이유는

dexibuorofen이라는 약을 주로 많이 쓰기 때문이다. ibuprofen에 dex- 가 붙은 약인데, ibuprofen은 사실은 두 가지의 비슷하게 생긴 쌍둥이 구성성분을 통칭하는 말이다. 똑같이 생겼는데, 곁가지 하나만 서로 자리를 바꾼  앞머리 방향만 다른 쌍둥이 같은 느낌이랄까? 이것을 이성질체라고 부르는데, 이 곁가지 하나의 자리차이로 하나는 부작용도 더 적고, 효과는 더 뛰어난 성분인데, 이 하나의 쌍둥이만을 추출해서 약으로 만든 것이 dexibuprofen이다. 한국에서는 거의 이 성분을 더 많이 쓰는데, 미국은 워낙 advil이 시장을 점령해서 그런지, 찾기 힘들었다. 

아무튼 이 dexibuprofen의 효과는 같은 용량이라고 했을 때, ibuprofen*2 또는 *4/3이라고 생각하면 된다. 400mg의 ibuprofen은 300mg의 dexibuprofen으로 생각하면 되고 보통 300mg 1알 씩 하루 3번 복용한다. 하루 1200mg이 최대 용량이다. ibuprofen보다는 훨씬 보수적으로 최대용량을 정해뒀다. 외국에서는 2배로 딱 생각하는 듯 하다. 

마지막은 naproxen. 보통 over the counter 기준으로 한 알은 250~275mg 정도의 naproxen이 들어있고, 하루 2~3번, 1회당 1~2정 복용이 기본 용법으로 하루 최대용량은 1500mg이다. 여기서 통풍환자나 편두통이 있는 환자의 경우 당장의 통증이 심하다보니, 처음 3알을 한번에 복용하고 이후 8시간마다 1알씩 더 복용가능하다. 

물론 처방전이 있는 경우 처방전에 따라서 복용하면 되기 때문에 문제가 없지만, 하루 최대용량은 알아두는 것이 좋다. 

전문약으로 나오는 naproxen의 경우에는 하루 1알을 복용하는 1000mg 짜리 약도 있고, 위장장애를 피하기위해 esomeprazole이라는 위산 분비를 줄여주는 약과 복합되어, 하루 2번 복용하는 약도 있는데, 정형외과에서 이 약을 처방하는 것을 자주 봤고, 이 약은 꽤나 많이 비싸다..! 하지만, 한 번에 복용할 수 있다는 장점과 꽤나 오래 복용해야하는 환자의 경우 이렇게 처방이 나오기도 하는데, 모두 정제이고, 알 자체가 커서 그로인해 위장장애를 느끼는 분들도 꽤나 있었다. 

아기들의 경우에는 적어도 6개월은 넘어야 이 약을 복용할 수 있다.  acetaminophen처럼 몸무게로 주는 것이 가장 확실한데, 한국 약을 기준으로 ibuprofen 성분의 부루펜시럽(100mL당 유효성분 2g)은 몸무게 X 0.4 , dexibuprofen 성분의 맥시부펜 시럽(100mL당 유효성분 1.2g)은 몸무게 X 0.5를 하면 된다. 혹시 미국이나 다른 나라에 있다면 100mL당 유효성분의 양을 확인해서 주어야한다. 

3. 부작용

NSAIDs의 부작용은 꽤나 많은데, 이 약이 우리 몸의 중요한 효소인 cyclooxygenase, COX 라고 부르는 효소를 저해(inhibit)하기 때문이다.  hormone-like-substance, 즉 호르몬과 유사한 작용을 하는 일종의 지방인 prostagladin(PG)을 COX라는 효소가 만드는데, 이 효소를 억제하기 때문에 그로부터 생기는 부작용들이다. COX 효소로부터 만들어지는 PG는 호르몬 유사한 작용을 하는만큼 몸에 필수적인데, 그렇다면 좋은 작용을 하고있는게 아닌가? 라는 생각이 든다. 그렇다면, 염증이라는 것은 나쁜 것일까? 열은 왜 나는 것일까? 

염증은 보통 부정적이다. 통증과 아주 가깝게 연결되어있기 때문인데, 사실 염증은 우리 몸에서 필수적이다. 통증 또한 마찬가지인데, 예전에 만화나 영화를 보면, 좀비나 죽은 시체들이 되살아나면 그들은 통증을 못 느끼니 최강처럼 느껴지지만, 그 통증을 느끼지 못해 결국은 팔이나 다리나 급소를 끊임없이 공격다하다가 결국 움직이지 못하는 상태가 되는 것을 본 적이 있다. 염증이란, 실은 우리 몸의 immune system이 열심히 일하고 있다는 증거인데, 혈액을 돌아다니던 immune cell들이 infection(감염)이 일어나는 장소로 가서는 혈액에서 빠져나와 해당 부위에 머물러야한다. 그러기 위해 혈관의 투과도가 증가를 하는데, 그러다 보니, 해당 조직으로 세포만 빠져나가는게 아니라, 물도 함께 머물게 되고, 그렇게 붓기 시작한다. 이 투과도를 증가시키고, 해당 부위의 세균(bacteria)나 virus들을 죽이기 위해 우리 몸의 온도도 올라가는데, 그러면 열이 발생한다. 통증은 내 몸에 이상이 있으니, 더 이상 쓰지 말아라 라는 신호이다. 

그렇다면 염증이 좋고, 열이 나는게 면역체계에 좋은거라면 왜 약을 먹는가? 하면, 열이 너무 높아지면, 세균들만 죽는게 아니라 우리의 세포도 죽는다. 결국 세균도 세포이고 우리 몸도 세포로 이루어졌으니, 특이적이지 않고 무작위로 죽일 수 있는 열이 나는 경우에는 세포 내의 중요 단백질들이 변성이 일어나고 그로인해 세포도 죽어버리게되니, 어쩔 수 없이 열을 억지로 낮춘다. 염증 또한, 감기나 어딘가 상처가 나서 생기는 염증의 경우 acute inflammation이라고 하는데, 한 2주 정도 짧게 지속되어 몸을 회복시키는 과정으로 이런 경우는 사실은 소염제를 먹을 필요는 없다. 여하튼 통증이 느껴지니 일단은 소염제를 복용해, 당장의 심각한 증상인 통증을 잡는다. 그러나, chronic inflammation으로 진행하면, 정상적인 세포나 장기들을 공격을 하고, 이런경우 암이나 제 2형 당뇨병까지 일으킬 수 있는 위험한 염증이 된다. 

부작용에 대한 내용이 이렇게 염증에 대한 글로 이어질줄이야...

아무튼 그렇게 통증과 열 염증을 잡기위해 원래는 이 부분만 건드리는 PG를 억제하는 것이 목적이었으나, COX효소를 억제함으로 인해 다른 PG들도 다 억제해버림으로 몸이 정상적인 기능을 하지 못해 부작용이 생긴다. 

✔ 위산 분비의 증가로 인한 속쓰림, 메스꺼움, 갑갑함, 가스참 → 심해지는 경우 위장 출혈, 위장 궤양으로 이어질 수 있다.

✔ 피부 증상 : 가려움, 피부발진 등

✔ drowsiness(몽롱한 상태)

✔ COX 효소의 억제로 인해 심한 경우 신장, 심장 부작용이 있을 수 있다.  

그리고 복용 금기인 분

✔ 6개월 이하의 어린이(ibuprofen, dexibuprofen은 6개월 이후 부터 복용 가능. naproxen은 2살 이상부터)

✔ 임산부, 수유부

✔ 천식환자

✔ 위장이나 신장, 간질환이 있으신 분

✔ 심장계통의 심각한 질환 또는 혈액 문제가 있으신 분(심부전이나 심각한 고혈압 또는 혈액 응고가 잘 되지 않는 질병)

✔ 어떠한 종류의 NSAIDs에 알러지가 있으신 분, 피부 알러지일수도 있고, 숨을 쉬기 어려운 알러지일수도 있다.              (여러 계열이 있어 다른 계열의 NSAIDs는 괜찮은 경우도 있으나, 모든 NSAIDs에 대해서 알러지가 있는 경우도 있으니, 꼭 주의하도록 한다. 약물 알러지 검사를 받아보는 것도 좋고, 검사를 받지 않는다면, NSAIDs를 복용하지 않는 것이 좋겠다. 심한경우에는 응급실로 가야할만큼 숨을 쉬기 어려워지는 경우도 있다.)

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4. mechanism of action

괴상한 그림을 그려봤는데, 가장 아래쪽의 Arachidonic acid부터가 관련 내용으로, 여기서 COX 효소가 활동하기 시작한다. 사실 COX 효소는 COX-1. COX-2 로 나누어져 있고, 두 효소는 각 기관에서 다른 PG을 만들어내고, 각 PG은 기관마다 조금씩 다르게 작용을 한다. 하지만 NSAIDs를 말할 때 가장 중요하게 보는 두가지가 "위장관 장애"와 "혈소판 문제"인데, 그림에서 가장 아래쪽의 두 가지가 그 역할을 한다. 

TXA2는 주로 COX-1으로부터 만들어지는데, 혈소판의 형태변화, aggregation, 분비 등에 영향을 미치는데, 간단하게 말해 활성화시켜 뭉쳐서 지혈시킬 수 있도록 하는 역할을 한다. 반면에 혈관 내피에 작용하는 PGI2 같은 경우에는 이와 정 반대의 역할을 한다.

그리고 위 점막 보호기능을 하는 것 또한 이 PGI2이고, 혈관내피에 작용하는 PGI2를 만드는 데에는 COX-2가 더 많이 기여를 하고, 위에서 위 점막 보호 역할을 하는 PGI2의 경우에는 COX-1이 더 관여를 하는 것 같다.

염증에 관해서는 둘 다 기여를 하는 편인데, COX-1의 경우 항상성(homeostasis)와 조금 더 관련이 깊다.

즉, COX-1을 억제하는 경우 : 위장점막의 재생을 늦춰 속쓰림과 같은 증상을 일으키고, 심한 경우 위궤양을 일으킬 수 있따다. 그리고 혈소판의 활성화를 막아서, 혈전이 생기는 것을 방지할 수 있다. 하지만 수술을 했다거나, 원래 혈소판에 문제가 있는 경우, 출혈을 일으킬 수 있어 수술 후의 통증에는 NSAIDs 사용을 피하는 것이 좋다. 

그래서 현재는 NSAIDs를 다시 크게 두 가지로 나누는데, 비선택적 NSAIDs와 선택적 NSAIDs(coxib)이다. 선택적 NSAIDs의 경우 COX-2만을 선택적으로 저해해서 COX-1을 억제하는 효과를 줄이는 것인데, 그래서 출혈 부작용과 위장관에 대한 부작용을 줄였다. 아주 멋진 약인데, 여기에 하나의 문제가 있으니... COX-2를 저해하면, 상대적으로 COX-1에 의해 만들어지는 lipid 들이 많아지고, 그 말인 즉, 평소보다 TXA2의 증가로 더 많은 혈전이 생성될 수 있다. 이 혈전이 심장마비(heart attack) 또는 뇌졸중(stroke)까지 이어질 수 있고, 그게 아니더라도, 혈전으로 인해 혈관이 막히는 경우 주변 조직이 손상을 입을 수 있는데, 이것이 한 때 심각한 문제를 일으킨 약(rofecoxib)이 있어, 그 약은 이제 퇴출(withdrawal)되었다. 지금 있는 celecoxib같은 경우 심각하지 않지만, 그래도 심장이나 혈전 문제가 있는 환자에게는 처방되지 않는다.

TXA2로의 경로가 막히며 PGI2의 생성이 늘어나 혈전이 더 많이 생길 수 있다(selective COX-2의 부작용)

이런 혈전의 문제로, 저용량의 Aspirin(100mg)이 심장이 안좋은 사람들에게 영양제처럼 복용되는 이유이다. 사실 처방전 없이 영양제처럼 복용하는 것은 권하지 않지만(당연하게 bleeding 부작용으로 인해), 콜레스테롤이 높다거나 심장 스텐트 시술을 한 환자, 뇌졸중을 겪은 환자 등의 혈전 생성의 위험이 높은 환자의 경우 병원에서 100mg aspirin을 처방해주기도 한다. (하지만, 뇌졸중 예방의 효과가 떨어진다는 결과를 보여준 논문도 있어서 그 효과를 의심하는 중이라고 한다.)

한가지, 더 볼점은 COX가 아닌 5-LOX에 의한 경로인데, 여기서 만들어지는 Leukotriene은 알러지 반응이 일어날 때 몸에서 방출되어, 기관지를 수축시키는데, COX 효소가 억제가 되면 Arachidonic acid의 경우 두 가지 효소에 의해 대사가 되다가 하나의 선택지밖에 없어지며, 5-LOX에 의한 대사가 늘어나게 되는데, 그로인해 Leukotriene이 증가하게 되어 천식이 있는 사람의 경우에는 상황이 악화될 수 있다. 따라서 천식 환자의 경우에도 NSAIDs가 금기시된다. 

COX 경로가 막히며 Leukotriene 생성이 늘어남